Se formó en Padua con el pintor y anticuario Francesco Squarzione, quien le transmitió un interés por la Antigüedad que consolidaría después merced a sus contactos con los humanistas de la universidad paduana. Junto a esta fascinación por el arte clásico, sin parangón entre los pintores de su generación, el conocimiento de la obra de Donatello en Padua y su contacto con la pintura veneciana (en 1453 casó con la hija de Jacopo Bellini), completan el panorama donde se desarrolló la formación y primera etapa profesional de Mantegna. En 1459 abandonó Padua para instalarse en Mantua, donde permaneció hasta su muerte al servicio de los Gonzaga.